EGFR 20ins新药CLN-081(TAS6417)

未分类 4个月前 admin
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CLN-081(旧称TAS6417)是Cullinan Oncology研发的新型泛EGFR抑制剂。临床前数据显示CLN-081对常见EGFR 19del、L858R、罕见EGFR突变,T790M以及20外显子插入突变(20ins)均有效抑制,同时对野生型EGFR、HER2以及HER2 20ins抑制不明显。今年ASCO线上年会报道了CLN-081治疗20ins是 1/2a期研究数据,总体部分缓解率50%。

01各种突变一网打尽

根据AACR 2019年会报道的细胞研究数据,CLN-081(旧称TAS6417)对于常见EGFR 19del、L858R突变、罕见突变如G719X、S768I、L861Q以及各类20ins均能高效抑制,此外对S768I+V769L及各类常见、罕见EGFR突变复合T790M突变均能高效抑制。

EGFR 20ins新药CLN-081(TAS6417)
图一 不同靶向药对不同突变的抑制力,浅绿色为强抑制,橙色为弱抑制,粉红色为无效

CLN-801对突变型EGFR抑制力强,抑制谱广,但对野生型EGFR抑制力低,意味着CLN-801靶向性高,EGFR相关不良反应会较少。根据AACR 2019年会报道的细胞研究数据,CLN-081对常见EGFR 19del、L858R突变、罕见突变如G719X、S768I、L861Q、各类20ins、S768I+V769L以及各类常见、罕见EGFR突变复合T790M突变的选择性指数绝大多数优于现有的一些EGFR靶向药。这里的选择性指数是指药物对突变型EGFR和野生型EGFR的半数抑制浓度(IC50)的比值,数值越大,说明药物对突变型EGFR靶向性越高,更高效低毒。

EGFR 20ins新药CLN-081(TAS6417) EGFR 20ins新药CLN-081(TAS6417)
图二 图I不同靶向药对常见EGFR突变及常见突变+T790M的选择指数

图F 不同靶向药对罕见突变、复合罕见突变以及罕见突变+T790M的选择指数

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图三 不同靶向药对不同20ins类型的选择指数,可见CLN-081(TAS6417)明显高于其他靶向药

动物实验显示,100 mg/kg/天CLN-081对老鼠上的20ins异种移植肿瘤抑制程度与1 mg/kg/天波齐替尼相近,但CLN-081组老鼠不论100mg/kg/天还是200mg/kg/天,平均体重均有增加,而1mg/kg/天剂量波齐替尼组老鼠的平均体重明显下降,而有1只老鼠因不良反应死亡,其余老鼠在治疗11天后因体重降低超20%而需降低波齐替尼剂量到0.5 mg/kg/天。

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图四 不同剂量的CLN-081和波齐替尼对老鼠平均体重的影响

总之临床前数据显示CLN-081是一种高效低毒的泛EGFR靶向药,那么真正用到人体上效果又如何呢?

02多线耐药EGFR 20ins,CLN-081疗效显著

今年ASCO线上年会上报道了CLN-081治疗EGFR 20ins的1/2a期研究(NCT04036682)的中期数据。研究为剂量递增试验,确定了二期推荐剂量为100mg每天二次。

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图五 研究设计

截至2021年4月1日,已纳入45例EGFR 20ins的非小细胞肺癌患者,中位年龄64岁,男性47%,白人56%,亚裔35%,PS 1分66%,PS 0分34%,脑转移12例(27%),均接受过含铂化疗,8例(18%)使用过吉非替尼或阿法替尼,9例(20%)使用过奥希替尼,4例(9%)使用过波齐替尼或Mobocertinib(TAK-788),25例(56%)接受过免疫治疗,中位治疗线数为2。

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图六 患者基线特征

疗效方面,42例患者可供评估,其中21例(50%)患者部分缓解,20例患者疾病稳定,1例患者疾病进展。21例部分缓解的患者中,13例(31%)已经确认,疾病控制率(已经确认的部分缓解+疾病稳定≧6月)64%。

100mg每天二次(二期推荐剂量)组,7例(54%)患者部分缓解,其中6例已经确认。

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图七 不同剂量CLN-081的疗效,可见不同剂量水平均有疗效

CLN-081对不同的20ins类型患者均有疗效,而且在那些先前使用过Mobocertinib(TAK-788)和波齐替尼的患者也有持久的疗效。

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图八 患者的20ins类型与治疗疗效、持续时间(月),M代表先前使用过TAK-788,P代表先前使用过波齐替尼,绿色为确定的部分缓解,浅灰为未确定的部分缓解,蓝色为疾病稳定,橙黄色为疾病进展

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图九 肿瘤变化瀑布图,E代表先前接受过EGFR靶向治疗,包括TAK -788和波齐替尼

CLN-081疗效持久,有5例部分缓解患者用药已经超过6个月。

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图十 肿瘤变化与持续时间

安全性方面,最常见的治疗相关不良反应为皮疹(76%)、腹泻(22%),甲沟炎(22%),口腔溃疡(18%),恶心(18%),贫血(18%),AST升高(16%)和皮肤干燥(16%)。

8例(18%)患者发生3级及以上治疗相关不良反应,分别为贫血(9%),AST升高(4%),ALT升高(4%),腹泻(2%),淀粉酶升高(2%),中性粒细胞减少(2%)和口腔溃疡(2%)。

1例患者接受150mg每天二次剂量时发生剂量限制毒性,为3级腹泻。没有患者发生3级以上皮疹。5例(11%)患者因不良反应而减量。4例(9%)患者因不良反应终止用药,其中1例为2级间质性肺炎,这位患者在之前使用奥希替尼期间也发生过间质性肺炎。

总体来说CL-081安全性不错,不良反应多数为轻微的1-2级,因不良反应减量或终止用药的患者比例较低。

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图 十一 常见不良反应

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图十二 不同剂量与不良反应

据悉再鼎医药已获得Cullinan Oncology独家授权,以推进CLN-081在大中华区的开发、生产和商业化工作——这意味着国内患者有希望更快地用上这款新药了。

本篇文章来源于微信公众号: 肺腾助手

版权声明:admin 发表于 2021-07-10 11:58:51。
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