口服MET抑制剂Tepotinib介绍

未分类 8个月前 admin
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每次的新药上市都是患者最关注的事情,近日,FDA又为患者带来一则喜讯。一款口服MET抑制剂Tepotinib已被FDA加速批准上市,用于治疗携带MET外显子14(METex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。给药剂量是两片225mg片剂(450mg)。同时,国内对于该靶点的药物开发已有数十个品种进入临床阶段,c-Met靶点的价值即将获得更为全面的临床验证。


那么,“c-Met究竟是怎样的一个靶点?”“最新上市的Tepotinib疗效如何?”“脑转移有效么?”相信读者已经有了诸多困惑,今天,找药宝典将详细介绍这个小众靶点。


泛癌种的MET靶点
MET基因编码的c-Met蛋白是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体,HGF与c-Met结合激活下游信号通路,促进细胞增殖、生长、迁移、血管生成。当MET基因出现异常,就会持续激活相关信号通路,使癌细胞不断增殖和转移。MET基因异常形式有突变、扩增、重排和过表达。在占据肺癌80%-85%的NSCLC中,有3%-5%的患者会出现MET基因扩增或外显子14发生突变。MET抑制剂除了在肺癌领域,在肝癌、前列腺癌以及胃癌等多个癌种均有涉及。希望将来有更多的癌症患者可以从中获益!


口服MET抑制剂Tepotinib介绍c-Met/HGF活化通路及部分抑制剂


小靶点大突破,ORR可达46%!
不同于针对c-Met/HGF靶点开发的克唑替尼和卡博替尼最初以多靶点药物上市,此次获批FDA的Tepotinib是地地道道的高选择性c-Met抑制剂!在2020上半年已于日本首发上市。


这是一项开放标签的Ⅱ期临床研究,共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者,每天给予Tepotinib(500mg/d)。


最终结果显示,联合活检亚组中,独立评价的客观缓解率为46%(95%CI ,36-57),中位缓解时间为11.1个月;液体活检亚组中,客观缓解率为48%(95%CI 36-61),中位缓解时间为9.9个月;组织活检亚组中,客观缓解率为50%(95%CI 45-66),中位缓解时间为15.7个月。



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研究者评估的缓解率为56%(95%CI ,45-66),中位无进展生存期为8.5个月(95%CI ,6.7-11),研究人员发现2例患者完全缓解,53例患者部分缓解。液体活检组的反应率为56%(95%CI ,43-68),中位无进展生存期为8.5个月(95%CI ,5.111);组织活检组的反应率为62%(95%CI ,48-74),中位无进展生存期为11个月(95%CI ,5.7-17.1),且疗效与先前接受的晚期或转移性疾病的治疗无关。


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在152例患者中,有98%的患者在治疗期间发生了治疗相关不良事件,其中3级或更高不良事件发生率为28%,主要是7%的外周水肿。11%的患者因不良事件永久停药。


Tepotinib对克唑替尼治疗失败、
脑转移患者有奇效!
一位43岁女性患者,无吸烟史,无明显病史。于2016年9月确诊局部晚期肺腺癌(ⅢA期;T2N2M0)。PD-L1无表达,EGFR突变及ALK、ROS1重排检测为阴性。患者于2016年12月起接受联合放化疗,7个月后出现严重放射后皮炎和3级肺炎,CT扫描显示患者原发肿瘤增大,出现多中心下双侧肺和脑转移瘤。


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高通量测序显示HLA-DRB1-MET基因融合,患者于2017年10月开始接受每天两次250mg克唑替尼治疗,仅经过几周的治疗便具有出色的临床反应,CT显示肺部和脑部病变已完全解决。但是于2018年5月复发,疾病发展为症状性脑转移,共济失调,吞咽困难,疲劳,整体性精神运动发育迟缓,ECOG评分3分。


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患者开始于6月接受口服地塞米松全脑放疗(WBRT;5次分20Gy)(每天4mg,每天四次)。部分症状改善,并于7月开始每日服用500mg Tepotinib,1个月后剂量加倍,治疗2个月后神经系统状况明显改善,脑转移解决,无任何不良事件。患者能够兼职重返工作岗位。


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患者保持9个月疾病无进展,直至2019年5月出现新的肺微结节伴胸腔积液和新的肝损害。于6月开始每天使用卡博替尼60mg作为三线治疗,8月CT显示胸膜积液和微结节完全消退,肝脏病变保持稳定,主要不良事件为1级口干燥症。2019年11月最后一次随访中,患者无症状,ECOG评分为1。


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目前Tepotinib在国内已进入2期临床阶段,参加临床研究是更合适的选择。

参考文献:
Paik PK,Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with METExon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020;383(10):931-943. doi:10.1056/NEJMoa2004407Blanc-DurandF, Alameddine R, Iafrate AJ, et al. Tepotinib efficacy in an NSCLC patient withbrain metastasis harboring an HLA-DRB1-MET gene fusion [published online aheadof print, 2020 Jul 27]. Oncologist. 2020;10.1634/theoncologist.2020-0502.doi:10.1634/theoncologist.2020-0502
Wu YL,Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutantnon-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification andacquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label,phase 1b/2, multicentre, randomised trial [published online ahead of print,2020 May 29] [published correction appears in Lancet Respir Med. 2020Jul;8(7):e59]. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30154-5.doi:10.1016/S2213-2600(20)30154-5


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本篇文章来源于微信公众号: 找药宝典

版权声明:admin 发表于 2021-02-08 20:18:42。
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