奥希替尼耐药过程中获得性改变研究

肿瘤资讯 5个月前 admin
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奥希替尼耐药过程中获得性改变研究Nitin Roper,et al. Clonal Evolution and Heterogeneity of Osimertinib Acquired Resistance Mechanisms in EGFR Mutant Lung Cancer . Cell Reports Medicine.2020
从2016年4月到2019年9月,该研究入组了34例EGFR突变的肺腺癌,前瞻性的探索奥西替尼联合局部治疗针对寡转移的疗效。
但病人并没有依据寡转移状态进行预筛选,因此在入组的34例病人中有32例为多脏器转移。
累及脏器包括肺,肝,肾上腺,脑和骨。
如图a所示,对入组的病人进行治疗前后组织活检。
与既往的研究相似奥西替尼在一线的肿瘤应答率为63%二线的肿瘤应达率为50%。
12例病人有接受奥西替尼治疗前及耐药后的配对标本。
该研究针对来自15例病人的66个肿瘤样本和配对的germline DNA,进行了全外显子组测序,panel 测序,和RNA测序。
在14例病人中约占93%,发现了奥西替尼获得性耐药机制。
并且发现在大约73%的病例中,存在两种或两种以上共存的获得性耐药机制。


奥希替尼耐药过程中获得性改变研究为了研究奥西替尼治疗患者的体细胞突变和focal拷贝数扩增的时空演化,该研究对每个受试者中对奥西替尼耐药前、后以及仅对奥西替尼耐药后的肿瘤进行了进化树分析phylogenetic analysis. 平均而言,进化树分析在每个样本中发现了6~23个亚克隆。EGFR敏感突变,包括L858 29缺失和20外显子插入均为克隆性的,所有的RB1突变(框架突变或非同义突变以及所有的pik3ca突变均为克隆性的。克隆性的RB1突变介导了两例病人的小细胞组织学类型转化。这种现象在以往的报道中也出现过。TP53突变不是普遍的克隆性突变,预测的功能缺失TP53突变在3个接受奥西替尼治疗的一线患者中发生了亚克隆性突变(LAT006, TP53 A24fs; LAT009, TP53 Y124H;LAT028, TP53 Y124C)提示这些突变可能是特定患者获得性奥西替尼耐药机制
所有的局灶性拷贝数扩增都是亚克隆性的,且发生在肿瘤克隆进化的早期。
包括EGFR,MET,KRAS 在内的基因拷贝数扩增可能同时发生在某一些细胞亚群中。


奥希替尼耐药过程中获得性改变研究



奥希替尼耐药过程中获得性改变研究



奥希替尼耐药过程中获得性改变研究在奥希替尼的耐药进化中focal拷贝数扩增和体细胞突变发生在不同的进化时间点和位置


奥希替尼耐药过程中获得性改变研究病例LAT003中,EGFR amp来自于接受奥希替尼治疗后的获得性耐药克隆(深蓝色),而EGFR C797s则衍生于治疗前即存在的浅蓝色克隆,在治疗后标本中这一个克隆持续存在。


奥希替尼耐药过程中获得性改变研究病历lat022有两种获得性耐药机制,egf2C797S 突变和ESR1-AKAP12融合,但这两种机制分别存在于布的两个转移病灶。图中未显示。
Focal拷贝数扩增与更短的osimertinib应答时间相关。常见的focal拷贝数扩增包括EGFR,MET (见于超过60%osimertinib一线治疗病例)。
这种多位点的基因拷贝数扩增往往提示基因组不稳定性增加导致更快的耐药进展。
作为主要的获得性耐药机制之一,MET扩增呈现出时间和空间高度异质性。
奥希替尼耐药过程中获得性改变研究多区域和多时间点 活检测序和FISH检测显示 奥希替尼获得抗性后MET扩增的异质性。
LAT021,一个病例的耐药奥德赛。
奥希替尼耐药过程中获得性改变研究这个病例在接受治疗之前组织标本检测为met多倍型。
不伴有扩增。
接受奥西替尼治疗,9个月后第1次进展时纵膈镜活检提示CD274基因扩增(PD-L1),并且在耐药组织中发现 pdl1免疫组化高表达,在PDX模型中也看到CD4/CD8阳性T细胞浸润。
该患者接受放射治疗作为LAT之后,继续接受了12个月奥西替尼的治疗。在二次进展之后的胸壁活检组织检测中发现 MET扩增 (MET/CEP7 ratio = 12.0) ,同时伴有PD-L1基因扩增。
该患者随后接受了三个周期的免疫检查,点抑制剂治疗,并表现出混合反应(胸部病灶缩小,但随即出现了多处新发骨转移病灶。患者在第3次进展之后,接受了奥西替尼联合克唑替尼(针对获得性MET扩增的治疗。患者出现了三级以上的白细胞减少,但在接受治疗后第6周进行影像学评估时,显示出了良好的肿瘤应答,在患者死亡后接受尸检时发现, 仅在1处骨转移病灶中发现了有活性的肿瘤细胞。在肺部没有发现肿瘤。


奥希替尼耐药过程中获得性改变研究a crack in the code
在奥西替尼耐药时,所有5例接受奥西替尼治疗且有MET扩增证据的一线患者均表现出MET表达升高;EGFR扩增也是常见的耐药机制。不知道EGFR-MET双抗Amivantamab(JNJ-61186372)是否有兴趣进行临床研究。

通过对34例接受奥希替尼治疗的EGFR突变,非小细胞肺癌患者的肿瘤,进行多区域多时空的全外显子组和转录组测序,此项研究生动的展现了奥西替尼介导的耐药克隆筛选肿瘤进化景观。
其中最难人可贵的工作应该属于对病例的持续动态追踪,并且尽可能多的获得每一个关键治疗节点,比如那要发生时的组织,再活检标本,进行全面分析,甚至获得了尸检标本。
对奥西替尼耐药患者的最佳治疗方法尚不清楚,目前的治疗选择有限。该项研究利用多区域/时间测序进行的克隆进化分析显示,奥西替尼耐药过程中获得性改变的亚克隆共现,提示在奥西替尼进展后的患者治疗可能需要针对双重耐药机制。

本篇文章来源于微信公众号: VTALK

版权声明:admin 发表于 2021-01-09 19:22:34。
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